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Vortrag: Computer und Chemie

Am 1. Februar hatte ich das Vergnügen, den Vortrag “Computer und Chemie – Neue Methoden für neue Wirkstoffe” von Dr. Thomas Steinbrecher im Zuge der Reihe “Junge Talente – Wissenschaft und Musik” am Karlsruher Institut für Technologie zu besuchen. Dr. Steinbrecher schrieb seine Doktorarbeit mit dem Thema „Untersuchungen von ProteinLigand-Wechselwirkungen mit Hilfe von Computersimulationen“ am Institut für Physikalische Chemie der Universität Freiburg. Mit ein klein wenig Verspätung habe ich nun alles zusammen, was ich für einen kleinen zusammenfassenden Bericht benötige. Dabei halte ich mich sehr eng an die Präsentation von Dr. Steinbrecher, die er mir freundlicherweise zur Verfügung gestellt hat, was er mir als Laien auf dem Gebiet der Chemie hoffentlich nachsieht.

Also, ohne weitere Umschweife eine Zusammenfassung des Vortrags von Dr. Steinbrecher:

Im Verlauf der letzten 50 Jahre hat sich die durchschnittliche Lebenserwartung in Deutschland um 10 Jahre erhöht, was zu grossen Teilen den neuen und besser werdenden Medikamenten und Wirkstoffen zugeschrieben werden kann, die mit Erkrankungen, die in der Vergangenheit noch teils dramatische Auswirkungen hatten, heute vergleichsweise spielend zurechtkommen. Auch, wenn die Anzahl der Medikamente stark ansteigt wächst die Anzahl der Wirkstoffe, auf denen sie beruhen, hingegen nur langsam beziehungsweise scheint sogar langsam zu stagnieren. Die aktuelle Rote Liste, das Deutsche Arzneimittelverzeichnis, listet etwa 8000 Einträge, wobei allerdings viele Wirkstoffe mehrfach vorkommen. Die Entwicklung eines neuen Wirkstoffes kostet ca. 1 Milliarde Euro, im Verlauf dieser Entwicklung durchläuft der potentielle Wirkstoff diverse Phasen.

In jedem einzelnen Schritt besteht eine Chance von ungefähr 90%, dass sich der Wirkstoff auf die eine oder andere Art und Weise als nicht brauchbar herausstellt, was sämtliche Forschung und Entwicklung bis zu diesem Zeitpunkt mitsamt der bereits investierten Entwicklungsgelder zunichte macht.

Aber was ist ein Wirkstoff überhaupt? Ein Ligand (Wirkstoff) ist ein Molekül, das sich reversibel an einen Rezeptor binden kann. Biochemische Funktionen sind komplexe Netzwerke aus sich gegenseitig beeinflussenden Prozessen. Bindet sich also ein Wirkstoff erfolgreich an einen Rezeptor und beeinflusst diesen, beeinflusst er damit indirekt das gesamte Netzwerk.

Ein Rezeptor ist an auf molekularer Ebene ein Protein, dessen Struktur man kennen muss, um einen geeigneten Wirkstoff herzustellen, der in der Lage ist, sich mit diesem zu binden. Um die Struktur, die genaue Form, des Proteins zu sehen, wird beispielsweise die Röntgenkristallographie oder Kristallstrukturanalyse eingesetzt. Dabei wird ein Protein kristallisiert (was ein schwieriger und vor allem sehr langwieriger Prozess ist) und mit einem Röntgenstrahl beschossen, um aus den abgelenkten Strahlen, die auf einen Film treffen, über das Diffraktionsmuster die dreidimensionale Struktur zu rekonstruieren.

Quelle: Thomas Splettstoesser

Aus dem Vorgang der Abbildung erhält man bereits ein dreidimensionales Bild der Atompositionen. In diesem können die chemischen Bindungen eingetragen, auf das Volumen geschlossen und schliesslich eine Sekundärstruktur abgebildet werden. Aber auch diese verliert noch an Informationsgehalt gegenüber der Realität.

Hier kommt Dr. Steinbrecher zu einer Zwischenbilanz:

  • Die Wirkung von Pharmaka ergibt sich aus ihrer chemischen Struktur
  • Neue Strukturen sind sehr aufwändig und teuer zu entwickeln
  • Sie entfalten diese Wirkung durch Bindung an Rezeptoren (Proteine)
  • Wir kennen die Strukturen vieler dieser Proteine

Kann man das Wirkstoffdesign also mit Hilfe des Computers vereinfachen? Hier kommen die Möglichkeiten der computergestützten Strukturanalyse ins Spiel. Als flexible Objekte sind Proteine nur ungenau als statische Strukturen zu beschreiben, und wenn nicht bereits bei einem dreidimensionalen Modell so kommen die Möglichkeiten einer akkuraten Darstellung spätestens bei einer bewegten Darstellung dieses Modells an ihre Grenzen. Eine minimale Strukturänderung, die aus einem statischen Modell nicht ersichtlich ist, kann bereits den Unterschied zwischen einem aktiven und einem nicht aktiven Wirkstoff ausmachen – und auch wenn das komplett freie und losgelöste in silico Design von Wirkstoffen bislang noch nicht möglich ist so hilft die Animation und Simulation dabei, frühzeitig eine potentielle Unwirksamkeit zu erkennen und aussichtsreiche Ansätze zu finden.

Die Rechenleistung dafür kommt überraschenderweise einmal nicht ausschliesslich aus Entwicklungen des Militärs sondern ist dem Wunsch nach immer schnellerer und realistischerer Grafik auf dem Segment der Computerspiele zu verdanken. Computergestützte Methoden sind aus der pharmazeutischen Wirkstoffentwicklung nicht mehr wegzudenken.

Womit ich am Ende der Zusammenfassung angekommen wäre. Als Fazit für die Veranstaltung selbst hätte ich mir gleichberechtigt mit dem anschliessend auftretenden 3. Platz der Akkordeon Weltmeisterschaft in Spanien 2010 Dorin Grama einige Zugabe-Rufe für die Vorstellung eines weiteren Moleküls von Dr. Steinbrecher gewünscht – aber so gesehen weiss ich nun wenigstens, dass es eine Akkordeon Weltmeisterschaft gibt. ;)

Abgesehen davon war es ein interessanter Abend der mir vor Augen führt, wie selbstverständlich man Errungenschaften der Gegenwart nimmt, von deren Funktions- und Herstellungsweise man wenig bis nichts weiss. Ich werde gerne versuchen, Dr. Steinbrecher bei Gelegenheit zu einem Interview über seine Arbeit generell zu gewinnen, bis dahin möchte ich mich herzlich für den aufschlussreichen Einblick, das zur Verfügung gestellte Material und sonstige Hilfe bedanken.

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